自己免疫性ノドパチーの抗NF155抗体陽性ノドパチーについて、臨床・電気生理・画像所見の特徴をまとめてみました。比較的特徴のある症候や検査所見かと思います。下記九州大学からの報告です。
Ogata H, Yamasaki R, Hiwatashi A, et al. Characterization of IgG4 anti-neurofascin 155 antibody-positive polyneuropathy. Ann Clin Transl Neurol. 2015;2(10):960–971. doi:10.1002/acn3.248, CC BY-NC-ND 4.0
対象者: CIDP患者50名、MS患者32名、GBS/Fisher症候群患者26名、他のニューロパチー患者14名、健常者30名。追加で他施設から紹介されたNF155抗体陽性CIDP患者4名を加え検討。
検査法: NF155およびNF186を発現させたHEK293細胞を用いたフローサイトメトリーで抗体を検出。陽性例は免疫染色や神経生検、神経伝導検査、MRI神経撮影（3D SHINKEI）などで詳細解析。
結果：
CIDP患者のうち18%（9/50）がIgG4型の抗NF155抗体陽性。
他疾患群および健常者ではほぼ陰性（GBS患者1例がIgG1型で陽性）。
| 項目 | NF155抗体陰性 (N=41) | NF155抗体陽性 (N=13) | P値 |
|---|---|---|---|
| 男:女比 | 30:11 | 8:5 | 有意差なし |
| 発症年齢（歳） | 47.9 ± 17.0 | 25.2 ± 10.7 | <0.0001 |
| 診察時年齢（歳） | 50.3 ± 17.6 | 26.2 ± 11.9 | <0.0001 |
| 追跡期間（月） | 70.5 ± 89.3 | 69.1 ± 112.2 | 有意差なし |
| 臨床型 | 陰性 | 陽性 | P値 |
|---|---|---|---|
| 典型型 | 73.2% | 53.8% | 有意差なし |
| DADS型 | 4.9% | 46.2% | 0.0014 |
| MADSAM型 | 9.8% | 0% | 有意差なし |
| 局所型 | 4.9% | 0% | 有意差なし |
| 純感覚型 | 4.9% | 0% | 有意差なし |
| 純運動型 | 2.4% | 0% | 有意差なし |
| 発症形式 | 陰性 | 陽性 | P値 |
|---|---|---|---|
| 急性 | 0% | 0% | 有意差なし |
| 亜急性 | 9.8% | 7.7% | 有意差なし |
| 慢性 | 90.2% | 92.3% | 有意差なし |
| 症状・徴候 | 陰性 | 陽性 | P値 |
|---|---|---|---|
| 視覚障害 | 7.3% | 23.1% | 有意差なし |
| 顔面感覚障害 | 17.1% | 23.1% | 有意差なし |
| 顔面神経麻痺 | 4.9% | 15.4% | 有意差なし |
| 四肢筋力低下 | 95.1% | 100% | 有意差なし |
| 上肢筋萎縮 | 46.3% | 23.1% | 有意差なし |
| 下肢筋萎縮 | 39.0% | 61.5% | 有意差なし |
| Drop foot | 31.7% | 69.2% | 0.0242 |
| 歩行障害 | 73.2% | 100% | 0.0484 |
| 小脳性運動失調 | 9.8% | 15.4% | 有意差なし |
| 振戦 | 19.5% | 53.8% | 0.0300 |
| 表在感覚障害 | 78.0% | 61.5% | 有意差なし |
| 深部感覚障害 | 85.4% | 100% | 有意差なし |
| 項目 | 陰性 | 陽性 | P値 |
|---|---|---|---|
| 単クローン性蛋白 | 8.3% | 0% | 有意差なし |
| ANA ≧1:160 | 4.9% | 15.4% | 有意差なし |
| 髄液蛋白量（mg/dL） | 103.8 ± 75.8 | 317.0 ± 141.1 | <0.0001 |
| 髄液細胞数（/μL） | 2.7 ± 5.5 | 4.9 ± 3.1 | 有意差なし |
| 蛋白細胞乖離 | 82.1% | 53.8% | 0.0644（傾向） |
NF155の症例では、発症年齢が平均25歳と若年で、typical CIDPの分布をとることもありますが、Distal CIDP（DADS）の表現型をとり、慢性経過、Drop foot(遠位有意)、歩行障害、振戦を呈し、髄液蛋白317mg/dLと高値を示すことが特徴的となっています。
MRI所見：左の赤枠はCIDP症例、それ以外はNF155症例（n=7）MRIでの対称性の神経根肥大が特徴的。神経根は6mm以上になることが多い所見となっています。
神経伝導検査：
| 項目 | 抗体陰性 | 抗体陽性 | P値 |
| 正中神経（運動） – 遠位潜時（msec） | 6.7 ± 3.3 | 7.7 ± 1.4 | 有意差なし |
| 正中神経（運動） – 末梢潜時指数（TLI） | 0.37 ± 0.19 | 0.32 ± 0.16 | 有意差なし |
| 正中神経（運動） – 運動伝導速度（MCV, m/s） | 35.7 ± 12.1 | 32.7 ± 12.4 | 有意差なし |
| 正中神経（運動） – 運動電位振幅（CMAP, mV） | 4.7 ± 3.7 | 4.7 ± 1.8 | 有意差なし |
| 正中神経（運動） – F波潜時（msec） | 42.4 ± 11.4 | 53.7 ± 16.3 | 0.0033 |
| 正中神経（感覚） – 感覚伝導速度（SCV, m/s） | 45.1 ± 8.8 | 30.8 ± 10.1 | 0.0038 |
| 正中神経（感覚） – 感覚電位振幅（SNAP, μV） | 5.3 ± 3.7 | 3.2 ± 2.9 | 有意差なし |
| 尺骨神経（運動） – 遠位潜時（msec） | 4.6 ± 1.8 | 6.0 ± 1.1 | 0.0009 |
| 尺骨神経（運動） – TLI | 0.48 ± 0.19 | 0.42 ± 0.16 | 有意差なし |
| 尺骨神経（運動） – MCV (m/s) | 39.0 ± 13.0 | 32.9 ± 14.3 | 0.0758 |
| 尺骨神経（運動） – CMAP (mV) | 4.1 ± 2.9 | 4.3 ± 2.0 | 有意差なし |
| 尺骨神経（運動） – F波潜時（msec） | 37.8 ± 8.4 | 61.4 ± 21.2 | <0.0001 |
| 尺骨神経（感覚） – SCV (m/s) | 44.9 ± 7.5 | 28.8 ± 7.6 | <0.0001 |
| 尺骨神経（感覚） – SNAP (μV) | 4.0 ± 3.1 | 1.2 ± 0.97 | 0.0529 |
| 脛骨神経（運動） – 遠位潜時（msec） | 7.0 ± 3.7 | 12.2 ± 3.8 | 0.0001 |
| 脛骨神経（運動） – TLI | 0.53 ± 0.17 | 0.31 ± 0.11 | <0.0001 |
| 脛骨神経（運動） – MCV (m/s) | 33.7 ± 9.6 | 28.5 ± 9.4 | 0.0741 |
| 脛骨神経（運動） – CMAP (mV) | 4.8 ± 4.5 | 0.78 ± 1.8 | 0.0011 |
| 脛骨神経（運動） – F波潜時（msec） | 62.3 ± 14.1 | 79.7 ± 9.5 | 0.0109 |
| 腓腹神経（感覚） – SCV (m/s) | 45.2 ± 6.4 | 41.9 ± 3.9 | 有意差なし |
| 腓腹神経（感覚） – SNAP (μV) | 6.6 ± 5.8 | 8.4 ± 5.9 | 有意差なし |
＊TLI = 遠位伝導距離（mm） ÷ 前腕伝導速度（m/sec） ÷ 遠位潜時（DL, msec）
(TLI) ≤0.25が遠位有意の伝導遅延を示す
NF155抗体陽性例では、 遠位潜時延長、F波遅延、SCV低下、CMAP低下 などが下肢＞上肢に顕著で、特に遠位部や神経根の脱髄優位を示唆するような所見で、腓腹神経はスペアされているのが特徴です。
神経生検
E・F：39歳女性、発症後9ヶ月
- トルイジンブルー染色で軽度の浮腫と脱髄線維が散見される
- 炎症細胞浸潤・血管炎・onion bulb形成はなし
G・H：40歳男性、発症後18年
- 長期経過例でも重度の線維喪失はなく、浮腫優位
I・J：40歳男性の引き裂き神経線維標本
- パラノード部での部分的脱髄を示す
- Ranvier絞輪に一致する脱髄所見あり（矢印）
治療：
| 治療法 | 改善を認めた患者数 / 対象数（割合） | |
| IVIg（静注免疫グロブリン） | 4 / 13（30.8%） | |
| ステロイドパルス療法（静注） | 3 / 8（37.5%） | |
| 経口ステロイド | 5 / 8（62.5%） | |
| 血漿交換療法（PE） | 4 / 6（66.7%） | |
| 治療反応あり（responders） | 8人 / 13人中 | |
| 治療反応なし（nonresponders） | 5人 / 13人中 | |
| 使用された治療の数（中央値） | 反応者の方が多い（P = 0.0118） | |
| IVIg使用率 | 全員に使用（反応の有無に関わらず） | |
| ステロイド使用率 | 反応者で有意に高い | |
| 経口ステロイド・免疫抑制剤の併用率 | 反応者で有意に高い（P = 0.0047） | |
IVIｇおよびステロイドパルスの改善割合は約3-4割ですが、経口ステロイドで約6割改善するという結果となっています。
まとめ：NF155を疑う臨床的所見の特徴は、発症年齢が平均25歳と若年で、Distal CIDP（DADS）の表現型をとり、慢性経過、遠位有意の障害で、Drop foot、歩行障害、振戦を呈します。検査所見の特徴として、髄液蛋白317mg/dLと高値を示し、MRI所見で対称性の神経根肥大が特徴的です。神経伝導検査では、特に遠位部や神経根の脱髄優位の障害のため、遠位潜時延長、F波遅延、SCV低下、CMAP低下 などが顕著となっています。治療は、IVIｇおよびステロイドパルスの改善割合は約3-4割ですが、経口ステロイドで約6割改善するということになっています。
Zhang J, Hou X, Wei L, et al. “Clinical characteristics of patients with autoimmune nodopathy with anti-neurofascin155 antibodies”, Frontiers in Immunology, 2024. doi: 10.3389/fimmu.2024.1345953, CC BY 4.0
対象：2019年8月～2023年8月にCIDPと診断された37名（うち抗NF155抗体陽性9名、陰性28名）。
抗体測定：HEK293細胞を用いたcell-based assay。
結果：
| 項目 | 抗NF155抗体陽性（n=9） | 抗体陰性（n=28） | p値 |
|---|---|---|---|
| 背景 | |||
| 女性/男性 | 1 / 8 | 12 / 16 | 0.087 |
| 年齢（歳） | 33.8 ± 16.5 | 51.3 ± 15.7 | 0.007 |
| 発症年齢（歳） | 33.0 ± 16.3 | 49.8 ± 15.8 | 0.009 |
| 発症状況（n/全体数 [%]） | |||
| 誘因（感染/ワクチン） | 3/9 (33.3%) | 5/28 (17.9%) | 0.292 |
| 急性/亜急性発症 | 3/9 (33.3%) | 7/28 (25.0%) | 0.463 |
| 慢性経過 | 6/9 (66.7%) | 21/28 (75.0%) | 0.463 |
| 病期（n/全体数 [%]） | |||
| 寛解再発型 | 2/9 (22.2%) | 14/28 (50.0%) | 0.141 |
| 進行型 | 7/9 (77.8%) | 14/28 (50.0%) | 0.141 |
| 疾患期間（月） | 7.0（5.0, 10.5） | 7.5（3.0, 21.0） | 0.931 |
| 臨床症状（n/全体数 [%]） | |||
| 四肢筋力低下 | 8/9 (88.9%) | 22/28 (78.6%) | 0.444 |
| 四肢のしびれ | 6/9 (66.7%) | 22/28 (78.6%) | 0.377 |
| 振戦 | 2/9 (22.2%) | 1/28 (7.1%) | 0.244 |
| 感覚障害 | 8/9 (88.9%) | 19/28 (67.9%) | 0.216 |
| 失調 | 8/9 (88.9%) | 12/28 (42.9%) | 0.019 |
| 疼痛 | 0/9 (0%) | 2/28 (7.1%) | 0.568 |
| 脳神経障害 | 1/9 (11.1%) | 5/28 (17.9%) | 0.543 |
| 電気生理学的検査（n/全体数 [%]） | |||
| 脱髄優位 | 8/9 (88.9%) | 22/28 (78.6%) | 0.444 |
| 軸索障害優位 | 1/9 (11.1%) | 6/28 (21.4%) | 0.444 |
| 軸索障害あり | 9/9 (100%) | 17/28 (60.7%) | 0.025 |
| 遠位運動潜時延長（DML） | 9/9 (100%) | 24/28 (85.7%) | 0.310 |
| F波潜時延長 | 4/9 (44.4%) | 11/28 (39.3%) | 0.541 |
| 伝導速度低下 | 9/9 (100%) | 28/28 (100%) | NA |
| 伝導ブロック | 1/9 (11.1%) | 2/28 (7.1%) | 0.578 |
| 時間的分散 | 1/9 (11.1%) | 2/28 (7.1%) | 0.578 |
| 運動誘発電位（CMAP）振幅低下 | 9/9 (100%) | 17/28 (60.7%) | 0.025 |
| 髄液検査 | |||
| 蛋白（ｍg/dL） | 337（171, 347） | 79（56, 164） | 0.001 |
| 白血球数（<5/μl） | 4.0（2.0, 7.0） | 2.0（2.0, 4.0） | 0.566 |
| アルブミン細胞乖離あり | 8/9 (88.9%) | 18/28 (64.3%) | 0.163 |
| 治療による改善（n/全体数 [%]） | |||
| ステロイド | 6/6 (100%) | 18/20 (90%) | 0.585 |
| IVIg | 0/1 (0%) | 10/11 (90.9%) | 0.167 |
| 血漿交換 | 3/3 (100%) | 1/1 (100%) | NA |
| リツキシマブ | 1/1 (100%) | 0/0 | NA |
| シクロホスファミド | 1/1 (100%) | 1/1 (100%) | NA |
本報告でも、平均年齢33.0 歳と若年性発症、振戦での有意差はありませんでしたが、運動失調を認め、髄液蛋白337mg/dLと高く、電気生理所見では、遠位潜時延長、MCV低下、脱髄成分にくわえて軸索障害を示す所見を認めています（実際の波形や、数値が記載されていないため詳細はわかりません）。治療に関しては、すでにIVIｇ抵抗性ということがわかっているためか、IVIg実施率は低く、ほかステロイド、血漿交換、リツキシマブ、シクロホスファミド下記は9症例の詳細をまとめたものとなります。
| 患者 | 発症年齢／性別 | 発症形式 | 疾患期間（月） | 筋力低下 | 感覚障害 | 失調 | 脳神経障害 | 振戦 | 髄液蛋白(mg/dL) | 白血球数(/μL) | 末梢神経MRI |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 35/M | 急性 | 8 | + | + | + | なし | なし | 265 | 4 | NA |
| 2 | 52/M | 慢性 | 24 | + | + | + | なし | + | 385 | 2 | NA |
| 3 | 16/M | 急性 | 5 | + | + | + | 顔面神経 | – | 352 | 8 | (+) |
| 4 | 19/M | 急性 | 5 | + | + | + | なし | – | 340 | 2 | NA |
| 5 | 55/F | 慢性 | 6 | + | + | + | なし | – | 114 | 6 | NA |
| 6 | 50/M | 慢性 | 7 | + | + | + | なし | – | 227 | 4 | NA |
| 7 | 35/M | 慢性 | 9 | + | + | + | なし | + | 341 | 2 | NA |
| 8 | 15/M | 慢性 | 3 | + | + | + | なし | – | 337 | 8 | NA |
| 9 | 20/M | 慢性 | 12 | – | – | – | なし | – | 31 | 2 | NA |
| 患者 | 脱髄所見 | 軸索障害 | 伝導速度低下 | DML延長 | 伝導ブロック（CB） | 時間的分散（TD） | CMAP振幅低下 | ステロイド反応 | IVIg反応 | 血漿交換（PE） | リツキシマブ（RTX） | シクロホスファミド |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | + | + | + | + | – | – | + | + | NA | NA | NA | NA |
| 2 | + | + | + | + | – | – | + | + | NA | NA | NA | + |
| 3 | + | + | + | + | – | – | + | NA | – | + | + | NA |
| 4 | + | + | + | + | – | – | + | + | NA | + | NA | NA |
| 5 | + | + | + | + | + | + | + | + | NA | NA | NA | NA |
| 6 | + | + | + | + | – | – | + | + | NA | NA | NA | NA |
| 7 | + | + | + | + | – | – | + | + | NA | NA | NA | NA |
| 8 | + | + | + | + | – | – | + | NA | NA | + | NA | NA |
| 9 | + | + | + | ＋ | − | − | ＋ | NA | NA | NA | NA | NA |
NA:not available
Ogata H, Zhang X, Inamizu S, et al. Optic, trigeminal, and facial neuropathy related to anti-neurofascin 155 antibody. Ann Clin Transl Neurol. 2020;7(11):2297–2309. https://doi.org/10.1002/acn3.51220, CC-BY 4.0
また、抗NF155抗体陽性ノドパチーでは視神経・三叉神経・顔面神経にも脱髄所見を認め、サブクリニカルな障害も指摘されています。三叉神経の肥大は病勢進行と関連して徐々に進行することも指摘されています。
| 評価項目 | 異常の種類 | 該当数 / 総数 | 割合 |
|---|---|---|---|
| 三叉神経MRI所見 | T2高信号（V1/V2/V3） | 10 / 13 | 76.9% |
| 神経肥大（V1/V2/V3のいずれか） | 9 / 13 | 69.2% | |
| ※視神経のMRI異常 | 0 / 13 | 0% | |
| Blink reflex（瞬目反射） | R1またはR2に異常あり | 12 / 12 | 100% |
| R1遅延または消失 | 11 / 12 | 91.7% | |
| R2遅延または消失 | 10 / 12 | 83.3% | |
| VEP（視覚誘発電位） | P100 15’または30’が延長または消失 | 10 / 13 | 76.9% |
| 異常があった眼の数（両眼合計） | 17 / 26 | 65.4% |
Blink reflex:A, deisease control. B, NF155
A: 右眼VEP, B: AのNF155抗体陽性のMRIは異常なし
三叉神経MRI
NF155+ CIDP症例では、V1〜V3すべてで神経肥大・T2高信号が見られる
- Case 8：眼窩上神経（V1）の肥大により、左上直筋を圧迫し複視を呈していた。
- Case 9, 12, 13：三叉神経枝が明瞭に肥大し、高信号を呈していた。
- 特にforamen ovale（卵円孔）レベルでのV3の肥大と高信号が顕著。
三叉神経根（脳幹起始部）はすべての症例で肥大を認めない
- 中枢神経である神経根部分（オリゴデンドロサイト領域）は保たれており、肥大はPNS領域に限局。
Quinot V, Rostasy K, Höftberger R. Antibody-Mediated Nodo- and Paranodopathies. J Clin Med. 2024;13(19):5721. https://doi.org/10.3390/jcm13195721, CC-BY-4.0
NF15５以外にもノドパチー関連の自己抗体がありますので、臨床的特徴をまとめたものです。下記に表を作成しました。
| 項目 | NF155 | CNTN1 | pan-NF | NF186/140 | Caspr1 |
|---|---|---|---|---|---|
| 発症年齢 | 小児～若年成人：20－40歳代（2～18歳の報告あり） | 中年～高齢：50-60歳代（小児例あり、例：5歳、14歳） | 主に高齢者（>60歳）、小児例あり（2～7歳） | 主に成人：40－60歳代、小児報告は稀（2歳2例） | 成人が主体：30－40歳代、小児例あり（7歳、10歳） |
| 発症形式 | 亜急性～慢性進行性 | 急性または亜急性 | 急性、重症、GBS様（迅速進行） | 急性～慢性（個別例で異なる） | 亜急性、進行性あり |
| 主な臨床症状 | 遠位優位の対称性脱力、感覚失調、振戦、小脳失調、視神経炎、脳幹症状 | 遠位筋優位の脱力、感覚失調、疼痛、腎症（ネフローゼ）、顔面神経麻痺 | 急性四肢麻痺、呼吸不全、脳神経症状（CN III）、振戦は少 | 四肢脱力、感覚障害、球麻痺、小児ではbulbar palsy | 感覚失調、振戦、神経痛、自律神経不安定、下肢優位の脱力 |
| 電気生理型 | 脱髄性（CIDP様） | 脱髄＋軸索障害混在型 | 脱髄＋軸索障害（神経不応性） | 脱髄性、軸索障害併存（DML延長はNF155より短い） | 脱髄性（CIDP様） |
| MCV | 明らかに低下 | 著明低下（重度） | 著明低下、不応性あり | 中等度低下 | 軽度～中等度低下 |
| DML | 延長 | 延長 | 延長または著明延長 | 延長 | 延長 |
| F波 | 消失または遅延 | 消失多い | 非誘発例多数 | 遅延 | 遅延または消失 |
| CB | 一部に認める | 多くで認める | 頻繁 | 一部に認める | 一部に認める |
| CMAP | 軽度～中等度低下 | 明らかに低下 | 非誘発例多い | 軽度～中等度低下 | 保持例もあるが低下あり |
| SNAP | 低下～消失 | 消失例多数 | 消失 | 軽度低下または正常 | 変動あり |
| 髄液蛋白 | 非常に高値（例：205～470 mg/dL） | 高値（例：284〜619 mg/dL） | 高値（例：230〜470 mg/dL） | 軽度～中等度上昇（例：105〜125 mg/dL） | 高値（例：>300 mg/dL） |
| 細胞数 | 正常～軽度上昇、OLIGOなし | 正常、細胞数上昇はなし | 正常、OLIGOなし | CNS症状あれば細胞数↑（報告あり） | 通常正常 |
| MRI所見 | 頚・腰仙部神経根対称性肥厚、造影効果あり | 神経根肥厚、造影陽性 | CN IIIや脊髄神経根造影陽性／一部MRI正常 | cauda equinaや白質で造影陽性例あり | 神経根肥厚、T2高信号、造影陽性例あり |
| IVIg反応性 | 効果乏しい | 効果乏しい（IgG3例は例外） | 初期改善後再発多く、単独では不十分 | 小児では改善例あり（ただし再発） | 多くで無効または一時的効果 |
| ステロイド反応性 | 部分反応あり（特に小児） | 部分改善（維持効果は限定的） | 再発後に併用で効果あり | 有効例あり | 効果あり（併用療法推奨） |
| リツキシマブ反応性 | 有効例多数、特にIgG4型 | 有効（腎症にも効果） | 高い有効性、再発防止に有用 | 改善例あり | 治療抵抗例に有効 |
まとめ：
抗NF155抗体陽性ノドパチーでは、発症年齢が20－30歳代と若年で、distal-dominantのmotor-sensory neuropathyで、Drop foot、歩行障害、振戦、感覚性運動失調を呈します。検査所見の特徴として、髄液蛋白が3桁台の高値を示し、MRI所見で対称性の神経根肥大が特徴的です。神経伝導検査では、特に遠位部や神経根の脱髄優位の所見で、遠位潜時延長、F波遅延、SCV低下、CMAP低下 などが下肢＞上肢に顕著となっています。また、三叉神経MRI、Blink reflex、VEPでも異常を呈することがあり、上記の症例では追加の補助検査として活用することがよいかと思います。
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